Les complications cardiovasculaires restent la première cause de mortalité chez les patients diabétiques, et les dernières études épidémiologiques confirment le dogme selon lequel le diabète confère une valeur pronostique similaire à celle d’un antécédent d’IDM ou d’AVC chez un sujet non diabétique (1).
Longtemps controversé, du fait des résultats négatifs des grands essais d’intervention (DCCT dans le DT1 ; UKPDS, ACCORD, ADVANCE et VADT dans le DT2) et de l’excès de mortalité totale et cardiovasculaire (CV) observé dans le groupe contrôle glycémique intensif de l’étude ACCORD, le bénéfice d’un contrôle intensif de la glycémie sur la réduction des événements cardiovasculaires est aujourd’hui fortement suggéré par leur suivi observationnel à long terme, que ce soit dans le DT1 – DCCT/EDIC – ou le DT2 – suivi post-UKPDS et post-VADT (2). Se pose désormais la question d’un effet spécifique (neutre, délétère ou favorable) sur le risque CV des différents antidiabétiques.
De nombreuses études d’observation plaident pour un effet CV favorable de la metformine mais celui-ci n’a réellement été démontré que dans un sous-groupe de 342 patients avec surpoids ou obésité dans UKPDS. Par ailleurs, si ORIGIN a permis en 2012 de lever les doutes concernant la sécurité CV de l’insuline (en l’occurrence la glargine), une ombre plane toujours sur les sulfamides hypoglycémiants, depuis la vieille étude UGDP, à la méthodologie imparfaite ; ombre accentuée par la publication régulière d’études d’observation, en particulier avec les molécules les moins spécifiques des canaux potassiques ATP-dépendants pancréatiques (principalement le glibenclamide), qui pourraient altérer le préconditionnement ischémique du myocarde.
Depuis 2008 et les mésaventures de la rosiglitazone, accusée d’augmenter le risque d’infarctus du myocarde (et « blanchie » depuis par l’étude RECORD), la FDA impose à tout nouvel antidiabétique de démontrer son innocuité CV. De grandes études prospectives, randomisées, contrôlées ont donc été initiées, visant à démontrer chez des patients diabétiques à haut risque la non-infériorité de ces nouvelles molécules vs placebo, à équilibre glycémique comparable, sur le risque de complications CV – la supériorité étant testée dans un second temps le cas échéant.
Les deux premières, publiées en 2013, concernaient des iDPP4 : alogliptine (non commercialisée en France) dans EXAMINE, portant sur plus de 5 000 patients DT2 inclus 15 à 90 jours après un syndrome coronarien aigu (3), et saxagliptine, dans SAVOR-TIMI 53, incluant plus de 16 000 patients DT2 à haut risque CV et/ou en prévention secondaire (4). Ces études courtes (suivi médian 18 mois dans EXAMINE, 25 dans SAVOR) mais rigoureuses, ont démontré une non-infériorité CV ; seule ombre au tableau, une augmentation de 27 % du risque relatif d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) sous saxagliptine dans SAVOR, conduisant à s’interroger sur un possible effet délétère de la molécule ou de la classe sur ce paramètre précis.
Deux ans plus tard, l’étude TECOS, incluant près de 15 000 DT2 en prévention secondaire, a permis de rassurer les cliniciens sur la classe, en démontrant après un suivi médian de 3 ans une parfaite neutralité de la sitagliptine sur le risque CV global, comme sur le risque d’hospitalisation pour IC (5).
Concernant les aGLP1, nous disposons des résultats de l’étude ELIXA présentée en juin 2015 : menée selon un protocole comparable aux précédents, cet essai, portant sur plus de 6 000 patients DT2 inclus dans les 6 mois suivant un syndrome coronarien aigu (SCA), a démontré la parfaite neutralité CV du lixisenatide vs placebo (6). Pour cette classe thérapeutique, les résultats de LEADER avec le liraglutide sont attendus en juin 2016, ceux de EXSCEL avec l’exénatide retard au mieux en 2018.
Il faut bien reconnaître que ces études n’avaient pas jusque là réussi à soulever l’enthousiasme de la communauté médicale. Bien qu’elles aient répondu à leur fonction première, l’absence de bénéfice CV propre à ces incrétino-mimétiques, non lié à la baisse de la glycémie, a déçu la plupart des cliniciens. C’est sans doute la raison pour laquelle les mêmes se sont enflammés en septembre dernier devant la publication des résultats de l’étude EMPA-REG OUTCOME, première étude de sécurité CV relative à un iSGLT2 (l’empagliflozine) menée chez plus de 7 000 patients DT2 en prévention secondaire (7). Pour la première fois, un antidiabétique fait la preuve de sa supériorité sur le placebo, à équilibre glycémique quasiment identique, pour réduire le risque CV, avec une baisse significative de 14 % du critère composite primaire (mort CV, IDM non fatals, AVC non fatals), et surtout de 32 % de la mortalité globale et de 38 % de la mortalité cardiovasculaire, en plus d’une réduction de 35 % du risque d’hospitalisation pour IC. L’ampleur du bénéfice comme la rapidité avec laquelle les courbes divergent, restent encore inexpliqués : baisse (minime) de la pression artérielle ? effet diurétique ? effet anti-arythmique ?... On attendra, dans les années à venir, la présentation des études menées avec les autres produits de la classe (CANVAS avec la canagliflozine, DECLARETIMI 58 avec la dapagliflozine) pour se faire une idée plus précise, dans des populations un peu différentes. Mais, en l’état, les cliniciens attendent d’ores et déjà avec impatience que les inhibiteurs de SGLT2 soient enfin mis à leur disposition en France.
Références